I legami tra Raffaello e Piacenza fanno perno soprattutto attorno alla cosiddetta "Madonna Sistina", olio su tela di 265×196 centimetri, che rappresenta la Beata Vergine con il Bambino mentre in adorazione sono papa Sisto II e Santa Barbara. Raffaello avrebbe realizzato l’opera per i benedettini verso il 1515. Alcuni storici ritengono invece che il committente in origine sarebbe stato papa Giulio II, che sarebbe dunque il pontefice effigiato sulla tela, mentre la santa sarebbe Giulia Orsini, nipote del papa.
Quando il patrimonio di Giulio II andò disperso i monaci piacentini acquistarono il quadro e chiesero a Raffaello di modificare i personaggi ai piedi della Madonna che divennero San Sisto e Santa Barbara.
La tela venne posta al centro dell’abside e lì rimase anche quando nel 1576 tutto il presbiterio fu arretrato.
A metà del 1700 le finanze dei benedettini di Piacenza erano in cattivo stato così, nel gennaio del 1574, vendettero il capolavoro per 25 mila scudi al giovane elettore di Sassonia.
Ora il quadro è custodito nel museo di Dresda e nella chiesa di San Sisto è stata collocata una copia dipinta da Antonio Avanzini.